《Cell》：细胞外基质如何“牵动”线粒体？

该研究构建了一套从细胞外基质调控到整体生理验证的多层级技术体系。作者在人源成纤维细胞中通过 CRISPR-Cas9 基因编辑与过表达策略，精确调控透明质酸水解酶 TMEM2，从而以内源方式改变细胞外基质状态。线粒体功能通过长期活细胞生长监测、呼吸分析及多项代谢指标进行综合评估，线粒体结构则结合超分辨共聚焦成像与相关光电子显微技术解析。在机制层面，遗传敲除、药理抑制与转录组和报告基因分析交叉使用，逐步锁定关键信号通路。最终，借助线虫模型和病原体感染实验，从整体水平验证该机制的进化保守性和生理意义。

图1. TMEM2介导的ECM重塑导致线粒体功能改变 （Zhang et al., 2024）

细胞始终处于不断变化的微环境中。除了可溶性因子和膜受体介导的信号，细胞外基质作为包裹细胞的第一层结构，在感染、机械损伤和疾病进程中会发生显著改变。然而，这些变化如何被细胞识别，并进一步转化为细胞内功能调整，仍缺乏清晰认识。

另一方面，线粒体不仅承担能量代谢功能，还在应激感知、先天免疫和细胞命运调控中发挥重要作用。已有研究表明，线粒体可响应多种胞内应激信号，但是否能够直接响应细胞外基质层面的变化，一直缺乏直接证据。

在这一背景下，研究者以透明质酸这一广泛存在于细胞外基质中的关键成分为切入点，系统分析细胞外基质重塑如何影响线粒体稳态，并进一步探讨其在整体免疫防御中的功能意义。

研究首先在人源成纤维细胞中调控 TMEM2 的表达水平，以改变细胞外透明质酸的完整性。结果发现，透明质酸降解增强后，细胞对多种线粒体应激条件表现出更高敏感性，而对内质网应激或转录、翻译抑制等非线粒体相关应激的反应并未明显改变。这一现象提示，细胞外基质状态与线粒体稳态之间存在较为特异的功能联系。

进一步的代谢分析显示，细胞外基质被重塑后，线粒体基础呼吸和最大呼吸能力下降，活性氧水平升高，ATP 水平轻度降低，但线粒体数量并未显著减少。这表明 ECM 重塑并非简单破坏线粒体，而是诱导其进入一种应激适应状态。

在结构层面，超分辨成像和电镜分析发现，线粒体由连续的管状网络转变为更碎片化的点状结构。这种变化并不符合线粒体自噬的典型特征，而更接近线粒体分裂增强后的稳态重构。同时，线粒体未折叠蛋白反应被激活，进一步支持线粒体处于可逆的应激调节状态。

在信号机制探索中，研究系统排除了整合素及多种已知透明质酸结合蛋白的直接参与，转而发现 TGF-β 信号在其中发挥核心作用。无论是外源性补充 TGF-β，还是通过透明质酸降解间接激活内源性 TGF-β，均可复制 ECM 重塑诱导的线粒体应激表型；而抑制 TGF-β 受体或下游 SMAD 转录因子，则能够显著缓解相关线粒体功能异常。进一步分析表明，透明质酸降解并不会显著改变 TGF-β 的总体表达量，而是促进其从细胞外基质中的潜伏状态被激活。

图2. TGF-b受体介导ECM和线粒体之间的沟通（Zhang et al., 2024）

图3. TMEM2通过TGF-b-SMAD信号通路调节线粒体稳态（Zhang et al., 2024）

在整体水平上，该通路在线虫中表现出高度保守性。ECM 重塑诱导的线粒体应激显著增强线虫对多种致病菌的抵抗能力，但并未明显改变基础寿命，提示其主要参与应激和免疫防御。分子层面分析显示，该过程伴随先天免疫相关基因的激活，并观察到线粒体 DNA 向胞质的适度释放，提示线粒体在免疫信号放大中发挥中介作用。

图4. ECM重塑导致C. elegans的线粒体功能改变（Zhang et al., 2024）

图5. TMEM2通过线粒体应激信号促进免疫力(Zhang et al., 2024)

肿瘤组织中细胞外基质长期处于持续重塑状态，透明质酸含量、分子量分布及降解速率在不同肿瘤类型和发展阶段中存在显著差异。该研究提示，这类 ECM 变化本身即可作为一种环境信号，通过激活 TGF-β 通路重塑线粒体稳态，而无需依赖细胞间直接接触或额外炎症刺激。这为理解肿瘤中常见的代谢重编程、氧化应激升高及免疫相关信号激活，提供了一条从 ECM 出发的机制解释路径。

对于 3D 体外模型研究而言，该工作进一步强调了 ECM 成分和状态的功能性意义。传统体外模型往往将 ECM 视为结构支架或力学参数调节工具，而该研究表明，ECM 的降解状态、分子完整性及其对潜伏信号因子的调控能力，本身即可深度影响线粒体功能和细胞应激反应。这意味着，在构建肿瘤类器官或 3D 打印模型时，ECM 的是否可被重塑以及是否能够动态释放信号，可能与其初始力学性质同等重要。

研究中揭示的 ECM–TGF-β–线粒体轴，为体外模型中解释免疫相关表型差异提供了新的切入点。在缺乏完整免疫系统的 3D 模型中，线粒体应激和代谢状态往往是免疫样信号激活的重要替代指标。该研究表明，单纯通过 ECM 状态调控，即可在无外源免疫细胞参与的情况下，诱导与先天免疫相关的分子反应，这对于理解肿瘤细胞内在免疫样特征、以及评估药物对代谢–免疫耦合通路的影响，具有现实参考价值。