生物3D打印与类器官专题系列（一）发展历程

以下是生物3D打印发展历史的主要阶段：

1980s-1990s：3D打印技术和组织工程概念诞生

1986年，美国发明家Chuck Hull发明了立体光刻技术（Stereolithography，SLA），3D打印技术在各个领域得到广泛应用，为生物3D打印奠定了基础。

1993年，Robert Langer与Joseph Vacanti在《Science》发表题为“组织工程”的论文，为生物3D打印在组织和器官制造方面提供了理论基础。

2000s：生物3D打印技术的初步探索

2003年，美国科学家Thomas Boland将喷墨打印技术应用于生物制造，成功实现了含有活细胞的3D打印，这一突破性研究标志着现代生物3D打印技术的正式诞生。

2006年，美国Wake Forest大学的Anthony Atala教授团队成功利用生物3D打印技术，制作了人工膀胱，并成功移植于患者体，是生物3D打印在临床应用的第一例成功案例。

2010s：技术成熟与应用拓展

随着技术的不断发展，生物3D打印逐渐走向成熟。多种生物3D打印技术，如喷墨式打印、挤出式打印、激光式打印、投影式光固化打印等新技术相继问世。生物3D打印在组织工程、疾病模型、药物筛选等领域取得了显著成果，成为生物医学研究的重要工具。例如：

2013年，成功打印出多层复合心血管结构。

2014年，生物3D打印出真人尺寸规格的组织。

2016年，光固化打印多细胞的肝脏组织模型。

2019年：3D打印出微型人工肺泡结构。

生物3D打印技术取得了一系列突破性进展，并且在重大公共卫生事件期间显现巨大潜力，已在法规层面受到认可。2022年12月美国总统正式签署《FDA现代化法案2.0》，宣布药物开发过程中不再强制开展动物试验，并且提出生物打印模型成为四类法定模型之一，可进行药物的安全性和有效性评价。

尽管生物3D打印技术取得了显著的成果，但仍然面临着诸多挑战，如提高生物打印的分辨率、优化生物材料性能、提高细胞成活率等；最终通过提高组织功能性、解决血管化问题以及实现整个器官的精确打印等关键挑战，将为人类健康带来更多福祉。

法案详细解读：FDA不再强制动物试验，生物3D打印模型成为法定方案！

类器官（Organoid）是一种三维（3D）细胞培养技术，通过自组织原理模拟器官发育过程，从而形成类似于真实器官的微型结构。类器官技术自20世纪90年代起逐渐发展，已成为生物医学领域的研究热点。

1990s：类器官研究的起源

类器官研究起源于20世纪90年代的神经科学研究。当时，研究人员发现使用Matrigel这种基质可促使神经细胞在体外形成类似于大脑皮质的三维结构。

2000s：基础研究与技术优化

2009年，Hans Clevers团队首次报道了在体外培养肠道上皮细胞形成类似于肠道结构的肠道类器官。此后，类器官技术在基础研究和技术优化方面取得了显著进展，为类器官研究的拓展奠定了基础。

2010s：多种类型的类器官成功培养

随着技术的发展，研究者在多个器官的类器官培养方面取得了显著突破，例如肝脏、肾脏、大脑、胰腺、肺、心脏、毛囊等。这些成功的实验为类器官在器官的发育、疾病研究、药物筛选等领域的应用奠定了基础，例如：

2012年，成功培养出了肝脏类器官。

2015年，成功培养出了人类大脑类器官。

2018年，成功培养出了心脏类器官。

如今，类器官技术在生物医学领域得到了广泛应用，如疾病模型、基因编辑、药物筛选等。尽管类器官技术取得了显著的进展，仍然存在许多挑战和问题，如血管化、免疫系统整合，如何提高类器官的重现性、功能性、更可控的结构等也是关键挑战，工程技术可能推动类器官研究进入下一阶段。我国在2022年7月发布了首个围绕类器官的药敏检测专家共识。《类器官专家共识》解读及3D打印肿瘤类器官应用

生物3D打印技术和类器官研究已为各个领域带来了广泛的应用前景。结合生物3D打印将能够使类器官制备过程更加标准化、工程化，提高重现性和制作通量。生物打印技术与类器官的结合将在下述场景有重要应用：

基础研究：通过3D打印的类器官开展器官发育、疾病机制研究，有助于揭示疾病的基本原理。

肿瘤精准医疗：利用患者自身的细胞制备3D打印肿瘤类器官，为患者提供定制化的治疗方案，包括个性化药物筛选等。

药物研发：可以为药物研发提供更高度复杂和生理相关的模型，有助于更准确地评估药物的安全性、有效性和副作用，从而降低药物研发的失败率和成本，提高药物上市的速度。

生物3D打印在其他领域也具有广泛的潜力：

个性化医疗：生物3D打印可用于定制患者特异性的治疗方案，包括制造定制的药物释放系统、生物活性支架等。

再生医学：生物3D打印技术有望在再生医学领域实现重大突破，例如通过打印人工皮肤、软骨等组织以修复创伤和疾病所致的损伤。更进一步，使用生物3D打印技术构建的组织有望解决器官短缺问题，通过使用患者自身细胞制备生物墨水，可以降低移植排斥反应的风险，提高移植成活率。

医学教育和培训：生物3D打印技术可以为医学教育和手术培训提供真实的模型，有助于提高医学生和医生的实践能力。

参考文献：

生物3D打印相关

1. Hull, C.W. (1986) Apparatus for production of three-dimensional objects by stereolithography. U.S. Patent No. 4,575,330. 记录了生物3D打印的雏形——立体光刻技术的诞生。

2. Langer, R., & Vacanti, J. P. (1993). Tissue engineering. Science, 260(5110), 920-926.描述了组织工程的概念和原理，为生物3D打印在组织和器官制造方面提供了理论基础。

3. Mironov, V., Boland, T., Trusk, T., Forgacs, G., & Markwald, R. R. (2003). Organ printing: computer-aided jet-based 3D tissue engineering. Trends in Biotechnology, 21(4), 157-161. 提出了“器官打印”这一概念，并阐述了利用喷墨打印进行生物3D打印的方法，为生物3D打印技术的发展奠定了基础。

4. Murphy, S. V., & Atala, A. (2014). 3D bioprinting of tissues and organs. Nature Biotechnology, 32(8), 773-785.详细介绍了多种生物3D打印技术当时在组织和器官制造方面的发展和应用。

5. Kolesky, D. B., Truby, R. L., Gladman, A. S., Busbee, T. A., Homan, K. A., & Lewis, J. A. (2014). 3D Bioprinting of Vascularized, Heterogeneous Cell‐Laden Tissue Constructs. Advanced Materials, 26(19), 3124-3130. 3D打印出多层复合心血管结构

6. Kang, H. W., Lee, S. J., Ko, I. K., Kengla, C., Yoo, J. J., & Atala, A. (2016). A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nature Biotechnology, 34(3), 312-319. 3D打印真人尺寸规格的组织

7. Ma, X., Qu, X., Zhu, W., Li, Y. S., Yuan, S., Zhang, H., ... & Chen, S. (2016). Deterministically patterned biomimetic human iPSC-derived hepatic model via rapid 3D bioprinting. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(8), 2206-2211. 3D打印肝脏组织模型。

8. 文献：Grigoryan, B., Paulsen, S. J., Corbett, D. C., Sazer, D. W., Fortin, C. L., Zaita, A. J., ... & Miller, J. S. (2019). Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels. Science, 364(6439), 458-464. 3D打印出微型人工肺泡结构

类器官相关

1. Sato, T., Vries, R. G., Snippert, H. J., Van De Wetering, M., Barker, N., Stange, D. E., ... & Clevers, H. (2009). Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature, 459(7244), 262-265. 肠道类器官。

2. Lancaster, M. A., Renner, M., Martin, C. A., Wenzel, D., Bicknell, L. S., Hurles, M. E., ... & Knoblich, J. A. (2013). Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature, 501(7467), 373-379. 大脑类器官

3. Huch, M., Gehart, H., Van Boxtel, R., Hamer, K., Blokzijl, F., Verstegen, M. M., ... & Clevers, H. (2015). Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver. Cell, 160(1-2), 299-312. 肝脏类器官。

4. Takasato, M., Er, P. X., Becroft, M., Vanslambrouck, J. M., Stanley, E. G., Elefanty, A. G., & Little, M. H. (2014). Directing human embryonic stem cell differentiation towards a renal lineage generates a self-organizing kidney. Nature Cell Biology, 16(1), 118-126. 肾脏类器官。

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