《Advanced Healthcare Materials》：生物3D打印神经血管单元模型精准模拟GBM肿瘤生长

研究概述

由于当前用于药物发现和开发的体外细胞实验缺乏生理相关性，无法可靠预测临床结果。此外，GBM作为一种成人大脑癌症，具有高复发率和预后差的特点，且现有药物筛选平台无法模拟GBM的遗传异质性和肿瘤微环境。针对这些问题，美国国家转化医学推动中心的Ming Jae Song以及Marc Ferrer博士在《Advanced Healthcare Materials》上发表了“A 3D Bioprinted Human Neurovascular Unit Model of Glioblastoma Tumor Growth”。本文构建了包含人源星形胶质细胞、周细胞、脑微血管内皮细胞和患者来源GBM细胞的3D NVU模型，用于研究GBM在类似大脑微环境中的生长。通过高内涵成像技术，该模型可量化微血管网络和肿瘤生长情况。实验表明，NVU-GBM模型具有与临床GBM相似的特征，并可用于高通量筛选药物，评估其药理相关性和有效性。

生物3D打印在本研究中的作用

生物3D打印技术在构建三维神经血管单位 (NVU) 模型中发挥了关键作用，该模型模拟了GBM肿瘤在脑部微环境中的生长。它将不同类型的细胞按照特定的空间排列组装在一起，形成类似人体神经血管单位的结构，从而更真实地模拟了GBM肿瘤的生长情况，并提高了实验的可控性和可重复性。

主要内容

细胞组成

环形的NVU结构促进了血管生成，并方便了对血管生成和GBM肿瘤生长的定量分析。免疫荧光染色证实了NVU模型中存在内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞，并形成了血管网络。

肿瘤生长情况

NVU模型与GBM细胞共培养后，血管生成和肿瘤生长都发生了变化。外向血管生成增加，而内向血管生成减少。肿瘤生长在NVU模型中受到抑制，并表现出血管拟态的特征。

人体生理环境模拟

NVU模型中内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞的基因表达发生了显著变化，包括血管生成、细胞外基质组织和炎症相关基因的上调。

基因表达变化

GBM细胞诱导了内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞基因表达谱的改变，包括细胞代谢、间充质转化、炎症反应相关基因的上调，以及血管生成和细胞迁移相关基因的下调。

NVU模型对GBM细胞影响

NVU共培养环境下，GBM细胞的基因表达更接近临床GBM样本，并表现出糖酵解、细胞因子信号通路和血管生成相关基因的上调。

药物筛选

多种药物能够抑制血管生成，而VEGFR抑制剂能够同时抑制血管生成和肿瘤生长。CDK抑制剂对血管生成和肿瘤生长的抑制作用具有不同的效力。

总结

本研究通过3D生物打印技术构建了具有生理相关性的NVU模型，并将其与患者来源的GBM肿瘤细胞结合，形成了NVU-GBM模型。该模型成功模拟了GBM肿瘤生长的微环境，并展现了肿瘤与血管之间的相互作用，例如肿瘤诱导的血管生成和血管拟态。单细胞RNA测序分析揭示了NVU模型中细胞基因表达的显著变化，包括血管生成、细胞外基质组织和炎症相关基因的上调，证实了该模型的生理相关性。未来，该模型有望推动GBM治疗药物的研发，并为个性化医疗提供新的思路。

文献原文：10.1002/adhm.202302831

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202302831

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